6 ноября 1784 года в селе Старые Сенжары Полтавской губернии в семье купца Иоанна Леонтовича родился мальчик. Имя ему при крещении дали Михаил, в честь Архистратига Божия. Род Леонтовичей принадлежал дворянскому сословию, но дед и дядя будущего святителя были священниками.
В 1808 году Михаил Леонтович успешно окончил Екатеринославскую духовную семинарию и как лучший ученик был направлен архиепископом Платоном в Петербургскую духовную академию. В 1814 году, после окончания академии со степенью магистра богословия, он был оставлен в ней адъюнкт-профессором греческого языка. 11 марта 1817 года Михаила назначили секретарем учрежденного при академии строительного комитета, а 30 июля этого года в должности инспектора перевели в Киевскую духовную семинарию, где позднее он стал профессором церковной истории и греческого языка. 28 сентября 1819 года он стал первым инспектором открывшейся Киевской духовной академии.
11 февраля 1820 года, накануне дня памяти святителя Мелетия Антиохийского, Михаила постригли в монахи. Постриг совершал митрополит Евгений (Болховитинов). 22 февраля состоялось его рукоположение в иеродиакона, а 25 февраля — в иеромонаха. С 1821 года архимандрит Мелетий — ректор Могилевской духовной семинарии, с 1823 года — Псковской, а с 1824 — снова Могилевской семинарии. В том же году он назначается ректором Киевской духовной академии.
21 октября 1824 года святитель хиротонисан во епископа Чигиринского, викария Киевской епархии, и назначен настоятелем Киевского Златоверхого Михайловского монастыря.
С отеческой любовью заботился святитель о юных питомцах академии, воспитывая их в духе преданности Церкви Христовой. В личных отношениях с ними он был доступен, чрезвычайно ласков и добр. Один из учеников святителя по Могилевской семинарии свидетельствует, что уже в ту пору его считали святым. Особой заботой святителя было попечение о бедных вдовах и сиротах. Он часто посещал заключенных и совершал богослужение в тюремных церквах. Особенно преосвященный Мелетий заботился о братии Михайловского монастыря. Воспитывая в них дух истинного подвижничества, он говорил: «Смирение — охранительный меч, с ним безопасно пройдешь землю, ад и достигнешь Неба».
21 апреля 1828 года святитель Мелетий был переведен на самостоятельную Пермскую кафедру. Здесь он написал «Ставленнический катехизис» для подготовки кандидатов в священство и стал известен своими беседами с раскольниками. Борясь с расколом, владыка Мелетий вел в своей епархии миссионерскую деятельность среди впавших в ересь раскольников. Верующие называли его святым и, когда случалось ему объезжать епархию, выходили навстречу на дорогу и становились на колени перед благословлявшим святителем.
18 июня 1831 года преосвященный Мелетий был переведен в Иркутск. Четыре года жизни в Иркутске стали для него поистине крестным путем. Самоотверженная борьба против полного владычества ламаизма чуть не стоила ему жизни. Подосланный ламами убийца был схвачен в то самое время, когда он уже ворвался в келию преосвященного.
Во время правления в Иркутской епархии святителя Мелетия произошли знаменательные события в истории православия в Сибири. Была основана алтайская духовная миссия. Не без участия святителя Мелетия получили самостоятельность Томская, Енисейская и Камчатская епархии. Большое внимание уделял святитель просвещению малых народов. Он часто объезжал свою обширную епархию, посетил жителей побережий Охотского моря и Северного Ледовитого океана.
Безмерные труды подорвали здоровье святителя, и в 1835 году он был переведен в Харьков, где, как и в Иркутске, он управлял епархией четыре года. И в Харькове уделял он большое внимание духовным учебным заведениям. Он содействовал восстановлению тех монастырей и духовных училищ, которые упразднила императрица Екатерина II. В его лице Православие имело сильного поборника в деле обличения раскола. Преосвященный Мелетий вел поистине подвижническую жизнь. В девять часов вечера он становился на молитву и продолжал ее до четырех часов утра, а спустя час, после короткого отдыха, шел на раннюю литургию. Святитель усердно молился и дома, и в дороге, и даже сидя в экипаже. Однажды его видели стоящим всю ночь на коленях с воздетыми руками, и только к утру он прилег на полу, примяв прежде постель, чтобы не подумали, что он даже не ложился отдыхать.
Блаженная кончина святителя последовала в ночь на 29 февраля 1840 года. После принятия Святых Таин и слов «Ныне отпущаеши...» святитель осенил себя крестным знамением и со словами «Простите меня» отошел ко Господу.
Преосвященный Арсений в «Летописи церковных событий» пишет, что память святителя Мелетия как архипастыря знаменитого благочестием, необыкновенной кротостью, великодушием и смирением благоговейно чтится жителями Харькова. Он же сообщает, что перед иконой у гроба святителя теплится неугасимая лампада — жертва усердных его почитателей. Почившему подвижнику многие служат заупокойные литургии и панихиды.
В 1948 году по благословению Святейшего Патриарха Алексия гробница с мощами святителя Мелетия была перенесена из усыпальницы Покровского монастыря в Благовещенский кафедральный собор, где находится по настоящее время, являясь духовным прибежищем и молитвенным утешением верующих православных христиан.
21 февраля 1978 года Священный Синод Русской Православной Церкви постановил службу и акафист святителю Мелетию, архиепископу Харьковскому, «утвердить и благословить к употреблению во всех церквах Московского патриархата».
Службу и акафист святому архипастырю составил архиепископ Харьковский Никодим, ныне митрополит, а отредактировал ныне покойный Никодим (Ротов), митрополит Ленинградский.
Рака с мощами святителя, от которых получают верующие благодатную помощь, исцеление душевных и телесных недугов, находится в левом (северном) приделе собора.
Тропарь святителю Мелетию, архиепископу Харьковскому
Тропарь, глас 4
Мира сего временная, яко преходящая уразумел еси, от юности постническое и многотрудное житие возлюбил еси, всеблаженне, иерархов славо и преподобных похвало, Предвечного Слова усердный благовестниче, сирых и неимущих крове и прибежище. Темже в молитвах пребывая, Христу утреневати прилежал еси и, Сего взыскуя, венец неувядаемый со всеми святыми стяжал еси, отче наш, святителю Мелетие, моли Христа Бога спастися душам нашим.