Город Мензелинск был основан как острог в 1584—1586 годах. В 1645-м на месте острога построили Мензелинскую крепость. Она располагалась на берегу реки Мензеля.
Свое оборонительное значение Мензелинск сохранял до конца XVIII века — его не удалось взять ни башкирам в XVIII веке, ни Пугачеву в 1774 году. В 1781 году Мензелинск получил статус уездного города Уфимской губернии.
Город никогда не был большим (в 1897 году его население составляло семь с половиной тысяч человек; в 1993-м — пятнадцать; в 2021-м — шестнадцать), но играл важную экономическую роль. Мензелинская ярмарка имела большой оборот, поэтому город был благоустроенным и культурным. В 1872 году в Мензелинске открылась женская гимназия.
В городе имелось два приходских храма (Никольский собор и Ильинская кладбищенская церковь) и три монастырских (каменный Ильинский и деревянные Вознесенский и Никольский). В советское время все монастырские храмы снесли.
В середине XVII века в Мензелинском остроге действовала деревянная церковь. В начале XIX века на ее месте возвели трехпрестольный каменный Никольский собор. Приделы освятили в честь чудотворной Смоленской иконы Божией Матери и в честь преподобного Феодосия Тотемского.
Строительство собора начали в 1807 году, а главный престол освятили в 1813-м. Соборы уездных городов обычно строились за казенный счет. Но храм в Мензелинске построен, в основном, на средства, предоставленные по обету отставным унтер-офицером Матвеем Дмитриевичем Ситниковым. Он несколько лет собирал деньги, путешествуя пешком по стране.
В 1878-м собор пострадал от пожара. В 1880—1890 годах храмовое здание было реконструировано на деньги елабужского купца и крупного помещика Мензелинского уезда Ивана Григорьевича Стахеева.
Никольский собор построен в стиле ампир. В советское время он утратил высокую пятиярусную колокольню. Собор имеет оригинальную объемно-планировочную композицию: центральный неф вместе с апсидой вынесен вперед. Входы с западного, южного и северного фасадов украшены портиками дорического ордера.