Святитель Мелетий был уроженцем Митилены Арменской. Сперва он был избран во епископа Севастийского, но беспокойный дух граждан севастийских заставил его оставить эту кафедру. По предложению антиохийцев он занял кафедру их города и начал здесь деятельную борьбу с арианами.
О этой борьбе его с еретиками сохранилось следующее предание. Антиохийцы хотели знать, какого исповедания держится Мелетий: православного или арианского. Когда они спросили его об этом, то он в церкви пред всеми исповедал православную веру и православное учение об Иисусе Христе, как Сыне Божием, единосущном и равном Богу Отцу, не созданном, не сотворенном, а рожденном от века Богом Отцем. Услышав это православное исповедание веры, народ возрадовался великой радостью видя на апостольской кафедре такого благочестивого мужа. Когда же народ восклицаниями поддерживал своего архипастыря, к нему подошел архидиакон Антиохийской церкви, придерживавшийся арианского исповедания веры, и дерзновенно заградил ему уста рукой своею. Мелетий, не имея возможности говорить, протянул руку свою народу и перстами исповедал свою веру в Единосущную и Нераздельную Троицу. Прежде всего он показал три перста, знаменуя этим Св. Троицу; затем оставил один перст, пригнув два остальных, чем было изображено единое в трех лицах Божество. Архидиакон, заметив эти жесты Мелетия, схватил его руку, но освободившиеся уста святителя снова исповедали Единую и Нераздельную Троицу. Архидиакон снова заградил ему уста. Так продолжалось долгое время. Православные поддерживали своего архипастыря, ариане же пришли в ярость и изгнали Мелетия из церкви. Благодаря их проискам, император Констанций лишил Мелетия кафедры и сослал его в Армению; на его место был избран арианин Евзой. Впоследствии святой Мелетий, по указу Юлиана Отступника, вернулся Антиохию, но и после этого он несколько раз был изгоняем арианами из Антиохии.
При императоре Феодосии Великом на втором Вселенском соборе 381 г. председательствовавший на нем Мелетий мирно скончался. Присутствовавший на соборе св. Григорий Нисский пред лицом всех собравшихся почтил память св. Мелетия похвальным словом. Мощи св. Мелетия из Константинополя были перенесены в Антиохию, где православные благоговейно приняли их.